Enam tahun setelah peristiwa Deadpool 2 (2018), Wade Wilson menjalani kehidupan yang tenang, setelah meninggalkan masa-masanya sebagai tentara bayaran Deadpool, hingga Time Variance Authority (TVA)—sebuah organisasi birokrasi yang ada di luar ruang dan waktu dan memantau garis waktu—menariknya ke misi baru. Dengan alam semesta asalnya menghadapi ancaman eksistensial, Wilson dengan enggan bergabung dengan Wolverine yang bahkan lebih enggan dalam misi yang akan mengubah sejarah Marvel Cinematic Universe (MCU).
